Il a obtenu le grade de Docteur en Droit de l’université Louvanium de Kinshasa en 1961, devenant ainsi le premier diplômé en Droit du Congo. Déjà en 1960, il est membre du collège des commissaires généraux, gouvernement provisoire de la RDC.

Entre 1961 et 1965, Étienne Tshisekedi est le recteur de l'École nationale de droit et d'administration (ENDA). Il participe au gouvernement congolais et devient ministre de l'Intérieur et des Affaires coutumières en 1965.

Il prend part à la rédaction de la Constitution congolaise de 1967.

Il a occupé le poste de Premier Ministre de la RDC en 1991 et en 1992.